高庆蕾教授：INOVA研究取得三大亮点，信迪利单抗+贝伐珠单抗有望变革卵巢透明细胞癌治疗格局【转自：良医汇-肿瘤医生APP】

发布时间：2024-04-08 08:44 浏览：376次

高庆蕾教授：OCCC是一种相对于卵巢高级别浆液性癌更少见的卵巢上皮性癌病理亚型，在亚洲人群的卵巢癌患者中占比较高，在我国占比约为15%，在日本人群中可达36%。它的发生与年轻患者群体中的子宫内膜异位症息息相关。OCCC的临床、病理特征不同于高级别浆液性癌（常规高级别浆液性癌对铂类化疗反应较为敏感，一线治疗客观缓解率（ORR）可达73%，复发的铂敏感患者ORR依然可达63%），OCCC患者预后较差，其一线接受含铂化疗后ORR仅为11%，复发后ORR更是降至6%-8%，中位总生存期（mOS）通常只有25.3个月，五年疾病特异性生存率在复发后仅为13.2%，而铂耐药仅1%，意味着年轻患者一旦复发可能不足一年就会死亡，因此，该类患者迫切需要新兴治疗策略。

目前对于OCCC患者并无标准治疗策略，临床上选择的治疗手段和传统的浆液性癌的标准治疗一致，即在传统TC方案化疗的基础上联合贝伐珠单抗，并在耐药后根据铂敏感/耐药进行后续治疗，但这种治疗手段和现今精准治疗的方向是不相符的。综合考虑OCCC独特的临床特征、基因特征与免疫微环境，免疫治疗可能为这部分患者带来潜在获益。既往学界也在该领域进行了一些研究的探索，如KEYNOTE-100研究和JAVELIN Ovarian 100研究，这两项研究中，免疫治疗虽未在卵巢癌全人群中显示出获益，但却在其中的几例OCCC患者中取得了一定的疗效；此外，MOCCA研究也对免疫治疗在OCCC中的应用进行了探索，其以显示免疫单药相较传统化疗未改善OCCC的预后而告终，而同类探索免疫单药在OCCC中疗效与安全性的PEACOCC研究则成功报阳，显示免疫单药治疗OCCC患者ORR达25%，提示免疫治疗或为OCCC潜在且可行的治疗选择；但总体来看，上述研究结果与传统化疗治疗模式相比，均未取得突破性进展，提示或许需要特别的“免疫联合模式”才能进一步提高疗效。基于此，我们设计了INOVA研究中的靶免联合方案，也就是免疫治疗联合抗血管生成治疗的模式。

INOVA研究是一项由研究者发起的多中心、单臂、II期临床试验，旨在探索信迪利单抗联合贝伐珠单抗在治疗r/p OCCC中的疗效。研究的设计遵循了Simon两阶段优化设计，主要终点是依据RECIST 1.1标准由研究者评估的ORR。入组的患者群体包括了41名r/p OCCC患者，中位年龄为55岁，ECOG表现状态（PS）为0和1的患者分别占48.8%和51.2%。患者病灶中位大小为45mm。所有患者均接受了至少一线含铂治疗，且有61.0%的患者对铂类药物耐药，值得注意的是其中有超过10例是铂抵抗（接受含铂治疗28天内出现新发病灶）的患者，可见该项研究入组的患者主要是临床实践中最为棘手的人群。

研究设计采取了经典的靶免Chemo-free方案，即信迪利单抗+贝伐珠单抗的联合应用（信迪利单抗200mg q3w，持续使用至疾病进展或至多2年；贝伐珠单抗15mg/kg q3w，持续使用至疾病进展或至多22个周期），患者在前18周内每6周进行一次疗效评估，之后每12周评估一次，同时评估安全性和健康相关的生活质量（QoL）。除主要终点ORR外，我们也很关注次要终点PFS、治疗反应时间（TTR）、持续缓解时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、OS、安全性与QoL。

高庆蕾教授：INOVA研究结果具有突破性意义。从主要终点来看，该研究显示，依据RECIST 1.1标准由研究者评估的ORR达到了40.5%，对比传统治疗模式中6%~8%的ORR，这是一项巨大的突破，而且其中完全缓解（CR）率达到了13.5%，这是研究中的第一个亮点。

第二个亮点则在于次要终点，研究的中位随访时间为22.2个月（范围：1.4-26.6），mDoR也达到了22.2个月（95%CI，5.9-NR），mPFS为6.9个月，突破了传统铂耐药患者的瓶颈，也提示了免疫治疗模式一旦生效，便有望长期有效。目前该研究的中位OS则尚未达到，也意味着患者或能有更好的生存获益。在对INOVA研究的疗效与其前线治疗的对比（自身对照组由34名在加入INOVA研究前接受医生选择的化疗的患者组成）中发现，INOVA研究的ORR为40.5%，而自身对照组的ORR仅为11.8%。INOVA研究的mPFS和自身对照组的mPFS分别为6.9个月和3.1个月，这是非常优异的疗效表现。

第三个亮点则是安全性方面的表现，靶免的chemo-free模式保障了患者良好的耐受性。研究中3级治疗相关不良事件（TRAE）的发生率为7.3%，没有观察到4或5级TRAE，这表明治疗方案的安全性是可控的，没有发现新的安全性信号。部分患者甚至由于治疗感受良好，在疾病进展后沟通出组时仍表达了想要自费继续接受治疗的意愿，这也提示相较于传统化疗方案，靶免治疗模式大幅度改善了患者治疗体验，且耐受性良好。

总体而言，INOVA研究的结果对r/p OCCC治疗领域具有潜在的革命性影响。信迪利单抗联合贝伐单抗作为一种Chemo-free方案，不仅显示出了令人鼓舞的疗效，还表现出了可控的安全性。另外，在此次SGO大会的口头报告环节中，述评的Jubilee Brown教授（Atrium Health Levine Cancer Institute）特别关心研究中的生物标志物探索，我们在入组时进行了生物标志物的检测，其中1/3的患者为PD-L1阳性患者，26.8%的患者有CD8+TIL细胞表达，dMMR的患者占比不足10%，这些结果提示患者中对免疫敏感的占比不足1/3，最终获得了40%的ORR和73%的DCR，提示了靶免联合方案的协同增效对于免疫微环境改造的重要作用。该研究结果为r/p OCCC患者提供了新的治疗选择，特别是对于那些对传统化疗不敏感或无法耐受的患者。同时，这一治疗方案的成功也可能为其他类型的妇科恶性肿瘤提供治疗新思路，推动个体化精准治疗在妇科肿瘤领域的进一步研究和发展。

高庆蕾教授：此前，在妇科肿瘤三大瘤种中，免疫治疗主要应用于子宫内膜癌。子宫内膜癌患者中dMMR型占比较高，可达到23%~28%，免疫治疗对于这部分患者的疗效也获得了普遍认可，如今也在进一步探索在pMMR型患者中的疗效，例如此前信迪利单抗和呋喹替尼用于治疗既往至少一线含铂治疗失败的pMMR型晚期子宫内膜癌患者的联合疗法，被国家药监局药品审评中心纳入突破性疗法。未来该模式也将在dMMR型患者中进一步验证疗效，为这部分患者提供更好的Chemo-free治疗选择。

近年来，宫颈癌的免疫治疗也取得了一定进展，包括信迪利单抗在内的各类免疫检查点抑制剂开展了多项研究。例如由我中心马丁院士牵头开展的随机、双盲、安慰剂对照、II期临床试验，于2023年美国癌症研究协会（AACR）年会中公布了结果，报告了信迪利单抗在≥1线的铂类经治的复发或转移性宫颈癌治疗中的疗效，研究中ORR为23.5%，其中3例CR，CPS≥1的患者ORR更高（27.1%）；3个月和9个月的DoR率分别为95.0%和66.7%，12个月OS率65.5%。中山大学肿瘤防治中心黄欣、蓝春燕教授团队开展的一项研究同样取得了可喜结果。研究显示，信迪利单抗+白紫治疗治疗复发或转移性经治宫颈癌ORR为44.4%，DCR为88.9%；mPFS为5.2个月，mDoR为3.8个月，mOS为13.1个月；此外，由福建省肿瘤医院徐沁教授团队开展的一项研究也对信迪利单抗联合安罗替尼于既往≥1线化疗的复发性晚期宫颈癌中的应用进行了探索，结果发现，疗效可评估患者ORR 59.0%；DCR 94.9%；mPFS 9.4个月，其中鳞癌PFS更优，该研究结果发表于JCO。

这些研究都体现了免疫治疗在妇科肿瘤中的探索，逐渐由后线走向一线，由单药向联合治疗进一步探索。如今，INOVA研究的成功提示了信迪利单抗联合贝伐珠单抗在治疗r/p OCCC中的有效性和安全性，进一步提示了信迪利单抗在卵巢癌中的应用潜力。期待基于该研究结果未来进一步开展III期临床研究，以更高级别循证医学证据将该成果落地，争取改写指南，为卵巢癌领域贡献中国研究者的科研成果。

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